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コンセンサス抗癌剤の副作用と対策 Home
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巻頭言.抗癌剤の副作用;予期して臨むことの大切さ
1.消化器症状
 (1)内科の立場から;消化器症状に対する支持療法
 (2)外科の立場から
2.骨髄抑制
 (1)好中球減少症
 (2)血小板減少と貧血
皮膚症状,脱毛,粘膜障害
神経症状
浮腫
間質性肺炎
心毒性
肝障害と腎障害
皮膚症状,脱毛,粘膜障害
横浜労災病院腫瘍内科
有岡 仁/Hitoshi Arioka
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皮膚症状
 皮膚症状には致死的な経過をとるものや緊急処置の必要なものはまれである。しかし,患者の日常生活に与える影響は大きく,治療終了後も早期に回復することが少ないため,適切に対処することが重要である。

A. 静脈炎
 抗癌剤が経静脈投与に用いた血管内層を傷害して静脈炎を起こす。血管の走行に沿った疼痛,発赤がみられ,まれに色素沈着を伴う。長期的には血管が硬化し,以後の静脈確保が困難となることもある。程度の差はあれほとんどの薬剤で起こり得るが,とくにビノレルビンで顕著である。より太い静脈の選択,薬剤の希釈,緩徐な投与時間(ビノレルビンでは短時間での投与が望ましい),ステロイド薬の併用などが試みられているが,予防法は確立していない。

B. 抗癌剤漏出による皮膚障害
 0.5〜6.5%の頻度で起こると報告されている。表1に示すような危険因子がある場合には,とくに注意が必要である。漏出時には注射針穿刺部周囲の不快感,違和感,圧迫感,疼痛,発赤,腫脹などがあるが,無症状の場合もある。異常があればすぐに申告するよう,治療前に患者に伝えておく必要がある。また点滴に際しては1本目に制吐薬などを投与して血管外漏出の有無を確認し,はじめから抗癌剤を投与しない。抜針前には生理食塩水などで点滴回路を洗い流す。

 抗癌剤は皮膚傷害の重篤な順に起壊死性,炎症性,起炎症性に分類される(表2)。起壊死性抗癌剤,大量の炎症性抗癌剤漏出時は処置を必要とする。処置の基本は点滴の中止,点滴針からの漏出薬剤の排液,ステロイドホルモンの局注と塗布, 冷湿布とされているが1),ステロイドホルモンの使用に関しては賛否両論がある。ビンカアルカロイドの漏出に対しては,ステロイドの投与による悪化や温罨の必要性が指摘されている。薬剤によっては解毒剤の使用を勧める報告もある。いまだ最適な対処法は確立しておらず,可能であれば皮膚科医師の診察を仰ぐ。

表1
血管外漏出の危険性を高める因子
表2
抗癌剤血管外漏出時の組織侵襲


C. 手足症候群(hand-foot syndrome,palmar-plantar erythrodysthesia)
 抗癌剤治療数週間後から四肢末端,とくに手掌・足底に紅斑,腫脹,疼痛,ほてり,知覚過敏などがみられ,重症化すると水疱やびらんを伴い,落屑や皮膚亀裂などにより物がつかめない,歩行困難など日常生活に支障をきたす。皮膚基底細胞の増殖阻害などが発生機序として考えられている。フッ化ピリミジン系(5-FU系)抗癌剤の,とくに長時間投与でしばしばみられ,カペシタビンでその頻度が高い。ほかにもシタラビン,ドキソルビシン,メトトレキサート,エトポシド,ドセタキセルなどでもみられる。治療は対症的に行い,手袋の使用,皮膚の清潔,低刺激性石けん,保湿クリームや時にはステロイド外用薬,尿素軟膏を用いる。経口ビタミンB6が有効との報告もあるが,確立した治療法はなく,NCI-CTCグレード2以上の皮疹出現時の抗癌剤投与中止がもっとも効果的な対処法である。

D. 色素沈着
 抗癌剤によって表皮基底層に存在するメラノサイトが刺激され,メラニン色素産生が亢進するために起こると考えられている。フッ化ピリミジン系薬剤やブスルファン,ドキソルビシン,シクロホスファミド,ブレオマイシンなどにみられる。手足などに限局して色素沈着を起こす薬剤が多いが,ブスルファンによる色素沈着は全身性である。フッ化ピリミジンによるものは,日光曝露により増悪する。ドキソルビシン,フッ化ピリミジン,シスプラチンなどは粘膜の色素沈着を惹起する。有効な予防・治療法はなく,抗癌剤の中止により軽快する。

E. 日光過敏症
 薬剤が紫外線を吸収して起こす光毒性皮膚炎と薬剤が光と反応して抗原性をもち,これに対する抗体が産生されることによる光アレルギー性皮膚炎がある。フッ化ピリミジン,ダカルバジン,メトトレキサートなどでみられる。

F. 爪甲異常
 抗癌剤による爪の成長障害により,爪甲を横断する線状の陥凹形成,白色帯状横断線,爪甲剥離や脆弱化などがみられる。爪の脆弱化に伴って一部がめくれ,皮膚などを傷つけるおそれがあるため,注意が必要である。ドセタキセル,ドキソルビシン,シクロホスファミド,ブレオマイシン,フッ化ピリミジンでみられる。

G. 放射線治療に関連した皮膚病変
 抗癌剤の投与により,以前放射線治療を受けた部位の皮膚に再び皮膚炎が起こる現象(放射線リコール)がある。放射線治療から数カ月〜数年の間は起こる可能性があり,抗癌剤投与から数日以内に発現する。パクリタキセルやドセタキセルにみられることがある。ドキソルビシン,フッ化ピリミジン,ブレオマイシン,メトトレキサート,アクチノマイシンなどは,薬剤投与後1週間以内に放射線治療を行うと放射線皮膚炎を増強するおそれがある。

H. その他
 肺癌治療薬であるゲフィチニブ(イレッサ®)は高頻度ににきび様皮疹を起こすが,治療中止に至ることはまれである。

脱 毛
 程度の差はあるものの,多くの抗癌剤でみられ,自己イメージの喪失により,とくに女性では心理的に大きな負担となる副作用である。脱毛が理由で治療に消極的となることもあり,治療開始前からの十分な説明とサポートが必要である。表3に脱毛頻度の高い薬剤を示す。

表3
脱毛頻度の高い抗癌剤
 脱毛が始まる時期は治療開始から2〜3週後であり,治療終了後2〜3カ月で発毛がみられる。脱毛予防法として治療時の頭皮の圧迫や冷却,種々の薬剤による毛根の保護や抗癌剤の不活化が試みられている2)が,確実な予防法はないため,心理面でのサポートと脱毛対策をあらかじめ準備しておくことが望ましい。初期には短期間に脱毛が進み,容姿が大きく変化することにショックを受けることが多く,あらかじめこれら予測される出来事や治療後には再び発毛が始まること,発毛当初は髪質などが脱毛前と異なる場合があることを十分に説明する必要がある。

 脱毛対策の実際としては,脱毛のショックを和らげるために事前に髪を短くしておくこと,脱毛後は低刺激性シャンプーや柔らかいブラシを使う,ドライヤーは低温で用いるなど頭皮の刺激を避けることが重要である。また必要に応じて帽子やかつら,バンダナ等を使って脱毛対策をするようアドバイスするなど,心理面を含めたサポートが必要である。

粘膜障害
 粘膜障害の発生機序は,とくに口内炎でよく研究されており,@化学療法による活性酸素発生に伴う粘膜細胞や血管内皮細胞傷害,A転写因子活性化とサイトカイン産生亢進による粘膜傷害惹起,B抗癌剤による好中球減少も関与する傷害粘膜へのマクロファージ遊走,細菌や真菌による感染,潰瘍形成である。胃粘膜など,消化管粘膜にも同様の変化が起こっていると考えられる。

A. 口内炎
 粘膜障害のなかでも口内炎は,化学療法の30〜40%程度に出現するとされる。高い頻度にもかかわらず好中球減少などと比べ重要視されない傾向があるが,痛みによって経口摂取や会話が妨げられ,患者の日常生活に与える影響は大である。また口内炎は抗癌剤投与後5〜10日,すなわち好中球減少がピークとなる数日前に出現し,好中球減少時には感染のリスクを増大させる。5-FU,メトトレキサート,ドキソルビシン,ブレオマイシン,エトポシド,シタラビンなどが頻度の高い薬剤である。

 予防には口腔内を清潔に保つことが第一である。化学療法開始前に齲歯や歯肉炎などの治療を行っておくことが望ましい。化学療法後は柔らかいナイロンブラシを用いた歯磨きやうがいを励行するが,そのさい口内を傷つけないよう注意する。うがいは0.9%食塩液,クロルヘキシジン,ポビドンヨードなどで行う。骨髄移植患者に対しスクラルファート投与で口内炎と下痢の発生を有意に減少させたとの第V 相試験結果がある3)。薬剤特異的な予防法として,ボーラス5-FU投与5分前から30分間,氷を口に含んで口内を冷却する方法(oral cryotherapy)が認められている。口腔粘膜での5-FU活性化を予防する目的でのアロプリノール含嗽の有効性が小規模なパイロット研究で示されている。抗コリン薬であるプロパンテリンが,大量エトポシド投与による重篤な口内炎を減少させたとの報告もある。

 口内炎発生後の治療としてのクロルヘキシジンは有用でなく,オピオイドを含めた全身的な鎮痛治療や口内炎特異的な治療が選択される4)。少数例であるが,ビタミンEの局所投与による治癒の促進が報告されている。マグネシウム・アルミニウム懸濁液によるうがい,リドカインやモルヒネ水などの局所的投与による鎮痛治療も行われるが,有効性は明確でない。白血球減少に伴って悪化している場合は,G-CSF投与による骨髄抑制の改善が重要であり,必要に応じて感染治療も行う。

B. 消化管粘膜障害
 乳癌に対するCMF療法(シクロホスファミド,メトトレキサート,5-FU)や5-FU±ロイコボリンに伴う心窩部痛予防にラニチジンやオメプラゾールが有効とされている。5-FUやイリノテカンでみられる下痢に対してはロペラミドによる治療,これに不応性であればオクトレオチドを用いるとされているが,わが国では後者は保険適応となっていない。

C. 肛門部感染
 肛門部の感染は発熱性好中球減少の原因の一つとして重要で,時には敗血症を起こし致死的となり得る合併症であるが,見過ごされやすい合併症である。特異的な予防法は肛門部の清潔につきる。肛門部感染を疑う際には直腸診は避ける。起因菌は腸球菌,緑膿菌,嫌気性菌などが複合していることが多く,広域スペクトラムの抗生物質治療が必要である。

おわりに
 化学療法に伴う皮膚症状,脱毛,粘膜障害は比較的頻度が高く,自覚的症状として現れるため予防や対症的治療が重要である。

 しかし,まだまだ十分なエビデンスが得られていない現状では,患者の状態に合わせた適切な対処が求められる。

●文献
1) 中口智博:抗がん剤の漏出性皮膚障害に対するアプローチ.がん診療レジデントマニュアル,国立がんセンター内科レジデント編,第3版,医学書院,東京,2003,pp 322〜6.
2) Berger AM:Hair loss.In:Cancer:Principles and Practice of Oncology.DeVita,VT Jr,et al(ed),7th ed,Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,2005,pp 2556〜9.
3) Castagna L:Prevention of mucositis in bone marrow transplantation:A double blind randomized controlled trial of sucralfate.AnnOncol 12:953〜5,2001.
4) Rubenstein EB:Clinical practice guideline for the prevention and treatment of cancer therapy-induced oral and gastrointestinal mucositis.Cancer 100(9 Suppl):2026〜46,2004.


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